ACCIÓN TERAPÉUTICA

Agente antineoplásico. Inhibidor de la proteína tirosina quinasa. Código ATC: LO1XE01

Clinid® está indicado:

• Para el tratamiento de la leucemia mieloide crónica (LMC), con cromosoma Philadelphia positivo Ph+ en fase crónica, tanto en población adulta como pediátrica, recientemente di- agnosticada.
• En pacientes con LMC, Ph+, en crisis blástica, fase acelerada o fase crónica, luego de la falla del tratamiento con interferón alfa.
• En pacientes pediátricos con LMC, Ph +, con enfermedad recidivada luego de trasplante de médula ósea o resistentes a la terapia con interferón alfa. No hay ensayos clínicos con- trolados en pacientes pediátricos que demuestren beneficios clínicos, tales como mejoría de los síntomas relacionados con la enfermedad o mejoría de la supervivencia.
• En pacientes adultos y pediátricos con leucemia linfoblástica aguda (LLA) Ph + refractarios o con recaída.
• En pacientes adultos con síndrome mielodisplásico (SMD) / síndrome mieloproliferativo (SMP), que estén asociados con rearreglos genéticos del receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFR).
• En pacientes adultos con mastocitosis sistémica agresiva (MSA) sin la mutación del D816V c-Kit o con el estado mutacional del c-Kit desconocido.
• En pacientes adultos con síndrome hipereosinofílico (SHE) y/o leucemia eosinofílica crónica (LEC) con sobreexpresión de la quinasa de fusión FIP1L1-PDGFR alfa (deleción del alelo CHIC2 demostrado por análisis mutacional o FISH) y en pacientes con síndrome hipereosinofílico o LEC en los que la quinasa de fusión FIP1L1-PDGFRα fuese negativa o desconocida.
• En pacientes adultos con dermatofibrosarcoma protuberans (DP) irresecable, recurrente y/o metastático.
• En pacientes adultos con tumores de estroma gastrointestinal (GIST), metastático maligno y/o Kit positivo (CD117) no resecable.
• En pacientes adultos con GIST, Kit positivo (CD117), luego de una resección completa con criterio adyuvante.

CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS / PROPIEDADES

Mecanismo de acción

El imatinib es una molécula inhibidora de la proteína tirosina quinasa. Actúa inhibiendo la tirosina quinasa del Bcr-Abl, una tirosina quinasa anormal, creada por el cromosoma Philadelphia (LMC).

Imatinib inhibe la proliferación e induce la apoptosis en las líneas celulares Bcr-Abl positivas, como también, en las células leucémicas frescas de la LMC con el cromosoma Ph+. El imatinib inhibe la formación de las colonias en ensayos, ex vivo, utilizando muestras de sangre periférica y médula ósea. Imatinib inhibe in vivo el crecimiento del tumor en modelos murinos con células Bcr-Abl transfectadas, como también, en las líneas de células leucémicas Bcr–Abl positivas derivadas de pacientes con LMC en crisis blástica.

Imatinib, además, es un inhibidor del receptor de la tirosina quinasa del factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF) y del factor de células madre (SCF), c-kit e inhibe al PDGF y SCF mediado por eventos celulares. Imatinib inhibe in vitro la proliferación e induce a la apoptosis en las células del GIST, quienes expresan una mutación de activación en el c-kit. Farmacocinética

Se evaluaron los parámetros farmacocinéticos del imatinib, en voluntarios sanos y con pacientes en un rango de dosis entre 25 a 1.000 mg. Los perfiles farmacocinéticos plasmáticos se analizaron en el día 1 y en el día 7 o en el día 28, cuando las concentraciones plasmáticas habían alcanzado el estado de meseta.

Absorción

Luego de la administración oral, se observó una buena absorción del imatinib obteniéndose una Cmax entre 2 – 4 horas luego de la dosis. La biodisponibilidad absoluta media fue del 98%. Las me- didas farmacocinéticas del imatinib fueron similares en pacientes con LMC y GIST. Luego de la administración oral en voluntarios sanos, la vida media de eliminación del imatinib y su metabolito activo, el derivado N – dimetil (CGP74588), fue de 18 y 40 horas, respectivamente. El área bajo la curva media (ABC) del imatinib, se incrementó en forma proporcional con el aumento de la dosis, en un rango de dosis entre 25 mg a 1.000 mg. No se observaron cambios significativos en la farmacocinética cuando se admin- istró el imatinib en dosis repetidas. La acumulación fue entre 1,5 a 2,5 veces en el estado de meseta.

Distribución

La unión a proteínas plasmáticas, in vitro, en concentraciones clínicamente relevantes de imatinib, fue de aproximadamente el 95%, siendo las proteínas más importantes, la albúmina y la glicoproteína α1-ácida, con una pequeña unión a lipoproteínas.

 

Metabolismo

La enzima más importante responsable del metabolismo del imatinib es la CYP3A4. Otras enzimas del sistema del citocromo P450, como la CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9 y CYP2C19, tienen un rol menor en el metabolismo. El principal metabolito activo circulante en los humanos es el derivado piperazina N–desmetilado, que se genera principalmente a través de la CYP3A4. Este, presenta, in vitro, una potencia sim- ilar al imatinib. El ABC plasmática de este metabolito es cerca del 15% del ABC del imatinib. La unión a proteínas plasmáticas del metabolito piperazina N-desmetilado (CGP74588), es sim- ilar al del compuesto principal. Estudios en microsomas hep- áticos demostraron que el imatinib es un potente inhibidor competitivo de la CYP2C9, CYP2D6 y CYP3A4/5 con valores de Ki de 27; 7,5 y 8 μM, respectivamente.

Eliminación

La eliminación del imatinib se realiza preferentemente por heces en forma de metabolitos. Basándose en la recuperación de los compuestos, luego de la administración oral de imatinib radiomarcado 14C, aproximadamente el 81% de las dosis se elimina dentro de los 7 días, en materia fecal (68% de la dosis) y en orina (13% de la dosis). Se halló imatinib sin cambios en un 25% de la dosis (5% en orina y 20% en materia fecal).

El aclaramiento de imatinib, en un paciente de 50 años y con un peso de 50 kg, es de 8 l/h, mientras que para un paciente de la misma edad, pero de 100 kg, el aclaramiento puede au- mentar a 14 l/h. En el aclaramiento, la variabilidad entre pa- cientes fue del 40%, lo que no justifica un ajuste en la dosis inicial, basada en el peso corporal y/o edad, pero indica la necesidad de una estrecha vigilancia de la toxicidad relacionada con el tratamiento.

El sexo de los individuos no afecta la farmacocinética del imatinib. La influencia de la edad sobre la farmacocinética del imatinib demostró no ser relevante. El mismo se absorbe en forma rápida luego de la administración oral a pacientes pediátricos, al igual que en pacientes adultos, con una Cmax entre las 2 y las 4 horas. La administración de dosis de 260 y de 340 mg/m2/día logra idéntica exposición a la que se observó con la dosis de 400 mg y 600 mg en los adultos. La comparación del ABC(0-24) del día 8 respecto al día 1 de la dosis de 340 mg/m2 reveló una acumu- lación del fármaco de 1,7 veces.

El imatinib y sus metabolitos no se excretan en forma significativa por orina, por lo que no se observan diferencias en la excreción urinaria entre pacientes con insuficiencia renal leve y pacientes con función renal normal.

POSOLOGÍA Y MODO DE ADMINISTRACIÓN

La terapia debe ser iniciada por un médico experimentado en el tratamiento de pacientes con enfermedades hematológicas o sarcomas.

La dosis prescripta debe ser administrada por vía oral, junto a las comidas y con un vaso grande de agua. Las dosis de 400 o 600 mg deben ser administradas una vez por día, mientras que la dosis de 800 mg debe administrarse mediante dos tomas diarias de 400 mg. En niños, la dosis de imatinib, puede ad- ministrarse una vez por día o dividirse en dos, una toma por la mañana y otra por la noche. No hay experiencia con imatinib en niños menores de dos años de edad.

En aquellos pacientes con imposibilidad para deglutir, los comprimidos recubiertos se pueden dispersar en un vaso de agua o jugo de manzana. El número requerido de comprimidos se deben colocar en un adecuado volumen de líquido (aproximadamente 50 ml para un comprimido de 100 mg y 200 ml para el comprimido de 400 mg) revolviendo con una cuchara. La suspensión debe ser administrada de forma in- mediata, luego de la completa desintegración del/os comprim- ido/s. Para dosis diarias de 800 mg o superiores, la administración debe realizarse con un comprimido de 400 mg, para disminuir la exposición al hierro.

El tratamiento debe continuar hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.

Importante: Los comprimidos de Clinid® no deben ser aplas- tados. Evítese el contacto de los comprimidos aplastados con la piel o membranas mucosas. De ocurrir este contacto, lave generosamente la zona afectada. El personal a cargo de la ad- ministración del medicamento, debe evitar la exposición, con los comprimidos aplastados.

POSOLOGÍA

• Pacientes adultos con LMC, Ph+, en fase crónica, fase acelerada o crisis blástica
• La dosis recomendada de Clinid® es de 400 mg/día en pa- cientes adultos en fase crónica de LMC y de 600 mg/día en pacientes adultos en fase acelerada o crisis blástica.
• En pacientes adultos con LMC en fase crónica, la dosis se puede aumentar de 400 mg a 600 mg, y de 600 mg a 800 mg (400 mg dos veces por día) en pacientes adultos en la fase acelerada o en crisis blástica.
• Este último se debe considerar, en pacientes con ausencia de reacciones adversas severas a la droga y neutropenia o trombocitopenia severa no rela- cionada con la leucemia, en las siguientes situaciones: pro- gresión de enfermedad (cualquier tiempo), falla para lograr una respuesta hematológica satisfactoria luego de 3 meses de tratamiento, falla para lograr una respuesta citogenética luego de 6 a 12 meses de terapia, o la pérdida de una respuesta hematológica o citogenética previamente lograda.
• Pacientes pediátricos con LMC Ph+ en fase crónica
• La dosis recomendada de Clinid® en niños con LMC Ph+, re- cientemente diagnosticada, es de 340 mg/m2/día (sin exceder los 600 mg). LLA Ph+
• La dosis recomendada de Clinid® es de 600 mg/día para pa- cientes adultos con LLA Ph+ recaída o refractaria.
• LLA Ph + en niños
• La dosis para niños se debe basar en el área de superficie corporal (mg/m2). Se recomienda la dosis de 340 mg/m2 diaria para niños con LLA Ph+ (sin superar la dosis total de 600 mg).
• Síndrome mielodisplásico / mieloproliferativo
• La dosis recomendada de Clinid® es de 400 mg para pacientes adultos con SMD / SMP.
• Mastocitosis sistémica agresiva
• La dosis recomendada de Clinid® es de 400 mg/día para pacientes adultos con MSA sin la mutación D816V c-Kit. Si se desconoce el estatus mutacional o no está disponible, se puede considerar el tratamiento con Clinid® en pacientes con MSA, que no responden satisfactoriamente a otras terapias. En pacientes con MSA con eosinofilia, una enfermedad hematológica clonal relacionada con la quinasa de fusión FIP1L1-PDGFRα, se recomienda una dosis de inicio de 100 mg/día. En aquellos pacientes con ausencia de reacciones adversas a las drogas y con una insuficiente respuesta a la terapia, se puede considerar el aumento de la dosis de 100 mg a 400 mg.
• índrome hipereosinofílico y/o leucemia eosinofílica crónica La dosis recomendada de Clinid® es de 400 mg/día en pacientes adultos con SHE / LEC. En pacientes que sean portadores de la quinasa de fusión FIP1L1-PDGFRα, se recomienda una dosis de inicio de 100 mg/día. Se debe considerar el aumento de 100 mg a 400 mg en aquellos pacientes en ausencia de reacciones adversas a la droga, si las evaluaciones demuestran una respuesta a la terapia insuficiente.
• Dermatofibrosarcoma protuberans
• La dosis recomendada de Clinid® en pacientes con DP es de 800 mg/día.
• GIST metastásico o irresecable
• La dosis recomendada de Clinid® es de 400 mg/día para pacientes adultos con GIST irresecable o metastásico. Se puede considerar un aumento a 800 mg/día (400 mg dos veces por día), de estar clínicamente indicado, en pacientes con claros signos de progre- sión de enfermedad, y ante la ausencia de reacciones adversas a la droga.
• GIST – adyuvancia
• La dosis recomendada de Clinid® es de 400 mg/día como tratamiento en adyuvancia en aquellos pacientes con resección completa del GIST. En ensayos clínicos, la duración de la terapia fue de uno y tres años. Se desconoce el tiempo de duración del tratamiento óptimo.

AJUSTE DE DOSIS

• Terapia concomitante con inductores de la CYP3A4
• Debe evitarse, en forma concurrente, el uso de inductores de la CYP3A4.
• Algunos de estos inductores son: dexametasona, fenitoína, carbamazepina, rifampicina, rifabutina, fenobarbital.
• Si los pacientes deben recibir estos medicamentos en forma concurrente, basándose en estudios de farmacocinética, se debe disminuir la dosis de imatinib por lo menos en un 50%, y se debe monitorear estrechamente la respuesta clínica.
• Deterioro hepático
• No requieren ajuste de dosis los pacientes con deterioro hepático leve y moderado. Deben ser tratados con la dosis recomendada. Se recomienda una disminución del 25% en pacientes con deterioro hepático severo.
• Deterioro renal
• Los pacientes con deterioro renal moderado (aclaramiento de creatinina (CrCl = 20 – 39 ml/min) deben tener una disminución en la dosis de Clinid® del 50% (dosis recomendada de inicio), mientras que las futuras dosis se pueden aumentar según la tolerancia del paciente. En pacientes con deterioro renal moderado no se recomiendan dosis mayores de 400 mg.
• Imatinib debe ser utilizado con precaución en pacientes con deterioro renal severo.  Ajuste de dosis en pacientes con reacciones adversas no hematológicas y hepatotoxicidad
  Clinid® debe interrumpirse si los valores de bilirrubina son 3 veces mayores que el límite superior normal (LSN) o si las transaminasas hepáticas son >5 LSN.
• El tratamiento puede retomarse cuando los valores de bilirrubina sean <1,5 x LSN y el de transaminasas <2,5 x LSN. En pacientes adultos, el tratamiento con imatinib puede continuar, pero con una dis- minución de la dosis diaria (p.ej. 400 mg a 300 mg, 600 mg a 400 mg o 800 mg a 600 mg).
• En pacientes pediátricos, las dosis diarias se deben disminuir en similares circunstancias de 340 mg/m2/día a 260 mg/m2/día.
• De presentarse reacciones severas no hematológicas (hepatoxicidad severa o retención hídrica severa), Clinid® debe discontinuarse hasta que el evento sea resuelto.
• A partir de entonces, el tratamiento puede ser reiniciado, dependiendo esto de la severidad inicial del evento.
• Ajuste de dosis por reacciones adversas hematológicas Se recomienda una disminución de la dosis o interrupción del tratamiento en caso de neutropenia y trombocitopenia severa.

Mastocitosis agresiva sistémica asociada con eosinofilia (dosis de inicio 100 mg)

RAN <1,0 x 109/l y/o Plaquetas <50 x 109/l

1. Suspender Clinid® hasta que el RAN ≥1,5 x 109/l y las plaquetas ≥75 x 109/l.
2. Reiniciar el tratamiento con Clinid® a la dosis previa (la dosis antes de la reacción adversa).

Síndrome hipereosinofílico / LEC con la quinasa de fusión FIP1L1- PDGFRα (dosis de inicio 100 mg)

RAN <1,0 x 109/l y/o Plaquetas <50 x 109/l

1. Suspender Clinid® hasta que el RAN ≥1,5 x 109/l y las plaquetas ≥75 x 109/l
2. Reiniciar el tratamiento con Clinid® a la dosis previa (la dosis antes de la reacción adversa).
LMC en fase crónica Síndrome mielodisplásico / mieloproliferativo, Síndrome hipereosinofílico / LEC GIST (dosis de inicio 400 mg)

RAN <1,0 x 109/l y/o Plaquetas <50 x 109/l

1. Suspender Clinid® hasta que el RAN ≥1,5 x 109/l y las plaquetas ≥75 x 109/l.
2. Reiniciar Clinid® a la dosis de inicio original de 400 mg.
3. De obtenerse un nuevo recuento de RAN <1,0 x 109/l y/o plaquetas <50 x 109/l, repetir el primer paso y luego reiniciar el Clinid® a una dosis de 300 mg.

LMC en fase acelerada y crisis blástica y LLA Ph+ (dosis de inicio 600 mg)

RAN <0,5 x 109/l y/o Plaquetas <50 x 109/l

1. Comprobar si la citopenia está relacionada con la leucemia (biopsia o aspirado de médula ósea).
2. Si la citopenia no se relaciona con la leucemia, disminuir la dosis de Clinid® a 400 mg.
3. Si la citopenia persiste por dos semanas, disminuir la dosis a 300 mg.
4. Si la citopenia persiste por 4 semanas y sigue sin estar relacionada con la leucemia, suspender el Clinid® hasta que el RAN ≥1 x 109/l y las plaquetas ≥20 x 109/l y luego reiniciar con una dosis de 300 mg.

Dermatofibroma protuberans (dosis de inicio 800 mg)

RAN <1,0 x 109/l y/o Plaquetas <50 x 109/l

1. Suspender el Clinid® hasta que el RAN ≥1,5 x 109/l y las plaquetas ≥75×109/l
2. Reiniciar el tratamiento con Clinid® con una dosis de 600 mg.
3. Si el evento recurre con estos valores de RAN <1,0 x 109/l y/o de las plaquetas <50 x 109/l, repetir el paso 1 y reiniciar Clinid® con una dosis de 400 mg.

LMC pediátrica recientemente di- agnóstica, fase crónica (dosis de inicio 340 mg/m2)

RAN <1,0 x 109/l y/o Plaquetas <50 x 109/l

1. Suspender el Clinid® hasta que el RAN ≥1,5 x 109/l y las plaquetas ≥75×109/l.
2. Reiniciar el tratamiento con Clinid® a la dosis previa (la dosis antes de la reacción adversa).
3. Si el evento recurre con estos valores RAN <1,0 x 109/l y/o las plaquetas <50 x 109/l, repetir el paso 1 y reiniciar Clinid® con una dosis de 260 mg/m2.

CONTRAINDICACIONES

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

ADVERTENCIAS

Cuando se administra Clinid® conjuntamente con otras medi- caciones hay potencialmente una interacción medicamentosa. Edema y retención de líquidos Imatinib se asocia en forma frecuente con edemas y ocasionalmente con una severa retención de líquidos. Los pacientes deben ser pesados y monitoreados regularmente para evaluar signos y síntomas de retención de líquidos. Un inesperado aumento de peso debe ser investigado e instaurarse el tratamiento apropiado. En estudios con pacientes con LMC, la probabilidad de edema fue mayor con dosis altas de imatinib y edad superior a 65 años. Se reportó edema superficial severo en el 1,5% de los pacientes con LMC de reciente diagnóstico y entre 2 a 6% en otros pacientes adultos con LMC. Se comunicaron, en pacientes con diagnóstico de LMC y en tratamiento con imatinib, derrame pleural, derrame pericárdico y ascitis, en un porcentaje del 1,3% (de reciente diagnóstico) y entre un 2 – 6% de otros pa- cientes adultos con diagnóstico de LMC bajo tratamiento con imatinib. Se informó entre un 9 y un 13,1% de retención hídrica severa en pacientes con GIST en tratamiento con imatinib.

Toxicidad hematológica

El tratamiento con imatinib se asoció con anemia, neutropenia y trombocitopenia. Por ese motivo, se aconseja realizar recuentos hematológicos en forma semanal durante el primer mes, cada quince días en el segundo mes y luego en forma periódica, según la indicación clínica (por ejemplo, cada 2 a 3 meses). En pacientes con LMC, la aparición de citopenias depende del estadio de la enfermedad y es más frecuente en pacientes en la fase acelerada o crisis blástica que durante la fase crónica. En pacientes pediátricos con LMC, las toxicidades más fre- cuentes a nivel de citopenias (grado 3/4) fueron: neutropenia, trombocitopenia y anemia. Estas ocurren generalmente durante los primeros meses del tratamiento.

Disfunción del ventrículo izquierdo y falla cardiaca congestiva severa.
Se comunicó en pacientes bajo tratamiento con imatinib, dis- función del ventrículo izquierdo y falla cardiaca congestiva severa. La mayoría de los pacientes tenían otras comorbilidades y factores de riesgo, como edad avanzada y antecedentes médicos de enfermedad cardiaca. En un ensayo clínico aleatorio, en fase III, en 1106 pacientes con diagnóstico de LMC Ph + (reciente), en fase crónica, se reportó 0,7% de dis- función del ventrículo izquierdo y falla cardiaca severa vs. 0,9% en pacientes en la rama de interferón y arabinósido de citosina (ARA – C).
Los pacientes con enfermedad cardiaca, factores de riesgo para enfermedad cardiaca o historia de falla renal deben ser cuidadosamente monitoreados. Cualquier paciente con sig- nos o síntomas de falla cardiaca o renal debe ser evaluado y tratado.

Hepatotoxicidad

Durante el tratamiento con imatinib se comunicaron episodios de hepatotoxicidad, ocasionalmente severos. Algunos casos de falla e injuria hepática severos requirieron trasplante hepático (en tratamientos de corto y largo plazo). Se deben monitorear los parámetros de función hepática (transaminasas, bilirrubina y fosfatasa alcalina) antes del inicio de la terapia y luego mensualmente o según este clínicamente indicado. De presentarse alteraciones en los valores de laboratorio, se re- comienda la interrupción del Clinid® o la disminución de la dosis. Se reportaron casos de aumento en las transaminasas e hiperbilirrubinemia, cuando se administró imatinib y quimioterapia en forma concurrente. Adicionalmente, se han informado eventos de falla hepática aguda.
Se recomienda el monitoreo de la función hepática.

Reactivación de hepatitis B

Se han producido reactivaciones de la hepatitis B en pacientes que son portadores crónicos de este virus después de que los pacientes hayan recibido inhibidores de la tirosina quinasa BCR-ABL. En algunos casos se produjo insuficiencia hepática aguda o hepatitis fulminante que dio lugar a un trasplante de hígado o a un desenlace mortal.
Los pacientes se deben someter a pruebas para detectar la infección por VHB antes de comenzar el tratamiento con Clinid®. Se debe consultar a expertos en enfermedades hepáticas y en el tratamiento de la hepatitis B antes de comenzar el tratamiento en pacientes con una serología positiva para hepatitis B (incluyendo a los pacientes con en- fermedad activa) y pacientes que den un resultado positivo en una prueba de infección por VHB durante el tratamiento. Los portadores del VHB que necesiten tratamiento con Clinid® se deben someter a una estrecha monitorización para detectar signos y síntomas de infección activa por VHB a lo largo de todo el tratamiento y durante varios meses después de finalizar el tratamiento.

Fototoxicidad

Se debe evitar o minimizar la exposición directa al sol debido al riesgo de fototoxicidad asociada al tratamiento con imatinib. Se debe indicar a los pacientes que tomen medidas tales como ropa protectora y protector solar con factor de protección alto (SPF, por sus siglas en inglés).
Deterioro de la función renal con el tratamiento a largo plazo En pacientes con alteración de la función renal, la exposición plasmática a imatinib parece ser superior que en pacientes con función renal normal, probablemente debido a un elevado nivel plasmático de glicoproteína alfa-ácida (GAA), una proteína de unión a imatinib, en estos pacientes. Los pacientes con al- teración renal deberán recibir la dosis inicial mínima. Los pa- cientes con alteración renal grave deberán tratarse con precaución. La dosis puede reducirse si no es bien tolerada. El tratamiento a largo plazo con imatinib puede estar asociado con una disminución clínicamente significativa de la función renal. Por consiguiente, la función renal se debe evaluar antes del inicio del tratamiento con imatinib y controlarla es- trechamente durante el tratamiento, prestando especial aten- ción a los pacientes que presenten factores de riesgo de alteración renal. Si se observa alteración renal, se debe in- staurar el tratamiento y las medidas oportunas de acuerdo con las guías terapéuticas estándar.

Hemorragia

En ensayos clínicos con pacientes con LMC de reciente diag- nóstico, 1,8% de éstos tuvieron hemorragia grado 3/4. En un estudio de fase III, con pacientes con GIST irresecable o metastásico, en 211 pacientes (12,9%) se reportó hemorragia grado 3/4 en cualquier sitio. En la misma patología, pero un ensayo en fase II, 7 pacientes (5%) tuvieron un total de 8 episo- dios de hemorragia grado 3/4: gastrointestinal 3 pacientes e intra tumoral 3 pacientes o ambas (un paciente). El tumor de localización gastrointestinal puede ser fuente de hemorragias gastrointestinales; por tal motivo, los pacientes deben ser monitore- ados por síntomas gastrointestinales al comienzo de la terapia.

Desórdenes gastrointestinales

El imatinib se asoció, en algunas ocasiones, con irritación gas- trointestinal. Por lo que se aconseja tomar Clinid® con alimentos y un vaso grande de agua, para minimizar éste problema. Existen reportes, poco frecuentes de perforación gastrointestinal que incluyen casos fatales.
Toxicidad cardiaca hipereosinofílica

Los pacientes afectados con enfermedades cardíacas o con factores de riesgo de insuficiencia cardiaca, deben ser controlados cuidadosamente y cualquier paciente con signos o síntomas de falla cardiaca deberá ser evaluado y tratado. En pacientes con SHE y compromiso cardiaco, la aparición de episodios de disfunción del ventrículo izquierdo / shock cardiogénico se asociaron al inicio del tratamiento con imatinib. Esta situación puede ser reversible con la administración de corticoides sistémicos, medidas de soporte cardiaco y la interrupción temporaria del imatinib. La SMD / SMP y a la MSA se relacionaron también con altos valores de eosinófilos. Se debe considerar en los pacientes con LEC / SHE y en pacientes con SMD / SMP o MSA la realización de un ecocardiograma y la determinación de troponina sérica. Si estos son anormales, se debe considerar la administración profiláctica de esteroides sistémicos (1 – 2 mg/kg) por una o dos semanas, en forma concurrente con imatinib.

Toxicidad dermatológica

Se comunicaron reacciones dérmicas bullosas, como el síndrome de Stevens – Johnson y eritema multiforme. En algunos casos de reacciones dermatológicas bullosas, que se reportaron durante el periodo de farmacovigilancia, una reacción dermatológica recur- rente fue observada luego de la reexposición. Existen, otros reportes, donde los pacientes fueron sometidos a una reexposición del imatinib, con buena tolerancia. En esas circunstancias, la repetición del imatinib debe ser con dosis menores a la que el paciente estaba recibiendo cuando ocurrió el efecto adverso. Además, algunos pacientes recibieron en forma concomitante tratamiento con corticosteroides o antihistamínicos.

Exantemas y reacciones adversas cutáneas graves

Se han notificado casos de exantema eritematoso, macu- lopapular, pruriginoso, que puede desaparecer sin interrumpir el tratamiento. Algunos pacientes pueden presentar prurito sin exantema asociado, y en ocasiones se observa un componente exfoliativo. La reexposición al medicamento ha provocado la reaparición del exantema en algunos pacientes, pero no en todos. Estas erupciones suelen responder al tratamiento con antihistamínicos y esteroides locales. A veces se necesitan corticoesteroides sistémicos.
Se han observado exantemas hasta en un tercio de los pacientes tratados con el imatinib, combinando todas las indicaciones. Se trata frecuentemente de lesiones pruriginosas, generalmente eritematosas, maculopapulares o exfoliativas en el antebrazo, el tronco o la cara o generalizadas con expresión sistémica. Las biopsias de piel han revelado una reacción tóxica al fármaco, con la presencia de un infiltrado celular combinado. Si bien la mayoría de los exantemas son leves y de curso limitado, los casos más graves y raros, como el síndrome de Stevens- Jonhson, la necrólisis epidérmica tóxica, el eritema multiforme o el DRESS, pueden necesitar la interrupción temporal o definitiva del tratamiento. Como era de esperarse, las reacciones cutáneas fueron más frecuentes que con el placebo en el estudio sobre el tratamiento adyuvante de tumores del estroma gas- trointestinal.

Hipotiroidismo

Se reportaron casos de hipotiroidismo, en pacientes con antecedentes de tiroidectomía bajo terapia de reemplazo con levotiroxina, durante el tratamiento con imatinib. Por lo que se recomienda en estos pacientes, el monitoreo de los valores de TSH.
Síndrome de lisis tumoral Se comunicaron episodios de síndrome de lisis tumoral, en pacientes en tratamiento con imatinib que en algunos casos fueron fatales. Los tumores tratados fueron: LMC, GIST, LLA y LEC. Tienen riesgo de padecer esta patología, pacientes con alta tasa de pro- liferación o alta carga tumoral, previa al inicio del tratamiento. Estos pacientes deben ser cuidadosamente monitoreados debiendo tomarse las medidas apropiadas. Se recomienda antes del inicio del tratamiento con imatinib, la corrección del cuadro de hidratación y la terapia de los altos valores de ácido úrico, ante la eventual aparición de este síndrome.

PRECAUCIONES

Niños y adolescentes
Se reportó retardo en el crecimiento en niños y pre-adolescentes que fueron tratados con imatinib. Se desconocen los efectos del imatinib a largo plazo sobre el crecimiento. Por este motivo, se recomienda un control estrecho del crecimiento de los niños en tratamiento con imatinib.
Efectos sobre la capacidad para conducir y usar máquinas Se comunicó en pacientes que recibieron tratamiento con imatinib accidentes automovilísticos. Si bien en la mayoría de estos reportes el imatinib no fue sospechoso de la causa de estos accidentes, los pacientes deben ser informados que pueden sufrir efectos adversos, como mareos, visión borrosa o somnolencia durante el tratamiento con imatinib. Por tal motivo, se recomienda cautela mientras el paciente conduce un vehículo u opera alguna maquinaria.

Controles de laboratorio
Durante el tratamiento con Clinid® deben realizarse regularmente recuentos sanguíneos. El tratamiento con imatinib en pacientes con LMC, se asoció con neutropenia y/o trombocitopenia. Sin embargo, la presencia de estas citopenias depende de la fase de la enfermedad que se está tratando, siendo más frecuentes en pacientes en fase acelerada o crisis blástica, en comparación con pacientes en fase crónica de LMC. El tratamiento con Clinid® puede ser interrumpido o la dosis disminuida.
La función hepática (transaminasas, bilirrubina, fosfatasa al- calina) debe ser controlada regularmente en pacientes en tratamiento con Clinid®.
Tanto el imatinib como sus metabolitos no se excretan por vía renal en forma significativa. Se sabe que el aclaramiento de crea- tinina (CrCl) disminuye con la edad y que ésta no afecta en forma significativa la cinética de imatinib. En los pacientes con insuficiencia renal, la exposición plasmática al imatinib parece ser mayor que en los que tienen una función renal normal, probablemente porque tales pacientes presentan concentra- ciones plasmáticas elevadas de glucoproteína ácida alfa, que se une al imatinib. No existe una correlación entre la exposición a imatinib y el grado de insuficiencia renal. Sin embargo, puede reducirse la dosis inicial del imatinib en caso de intolerancia.

INTERACCIONES

Fármacos que reducen las concentraciones de imatinib en plasma.
El tratamiento previo en voluntarios sanos con múltiples dosis de rifampicina seguidas de una sola dosis de imatinib, aumentó el aclaramiento del imatinib en 3,8 veces, con una disminución significativa (p<0,05) en la Cmax y el ABC. Hallazgos similares se observaron en pacientes que recibieron imatinib (400 – 1.200 mg/día) en forma concurrente con drogas antiepilépticas (carbamazepina, oxicarbamazepina, fenitoína, fosfenitoína, fenobarbital y primidona). La dosis media norma- tizada del ABC del imatinib, en los pacientes que recibieron drogas antiepilépticas, disminuyó un 73% en comparación con pacientes que no las recibieron. Se reportó una disminución del 30% en el ABC del imatinib, cuando éste se administró en forma concurrente con la hierba de San Juan. Se deberían considerar medicaciones alternativas (agentes con un menor potencial de inducción enzimática) cuando están indicados la rifampicina u otros inductores de la CYP3A4. Se re- comienda una dosis de imatinib de 1.200 mg/día (600 mg dos veces por día), cuando éste se administra en forma concur- rente con fuertes inductores de la CYP3A4. Fármacos que aumentan las concentraciones plasmáticas de imatinib en plasma Se informó un aumento significativo en la exposición de ima- tinib (Cmax en un 26% y ABC en un 40%) en voluntarios sanos cuando el mismo se administró con una sola dosis de keto- conazol. Se recomienda precaución cuando el imatinib se ad- ministra con inhibidores de la CYP3A4 (por ejemplo: ketoconazol, itraconazol, claritromicina, atazanavir, indinavir, nefazodona, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina y voriconazol). El jugo de pomelo también puede aumentar las concentraciones de imatinib por lo que debe ser evitado. Las sustancias que inhiben la actividad de la citocromo P450 (CYP3A4) pueden disminuir el metabolismo y aumentar las concentraciones de imatinib. Fármacos que pueden alterar su concentración plasmática en presencia de imatinib Se comunicó un aumento en la Cmax (2 veces) y ABC (3,5 veces) de la simvastatina, cuando ésta se administró con el imatinib, lo que sugiere la inhibición de la CYP3A4 por parte del imatinib. Se recomienda un particular cuidado cuando se administra imatinib con substratos de la CYP3A4 con una ven- tana terapéutica estrecha (por ejemplo: alfentanilo, ciclospo- rina, diergotamina, ergotamina, fentanilo, pimozide, quinidina, sirolimus y tacrolimus). Se reportó que el imatinib puede aumentar las concentraciones plasmáticas de otras drogas metabolizadas por la CYP3A4 (p.ej.: triazol, benzodiazepinas, bloqueantes del calcio di- hidropiridinas, ciertos inhibidores de la HMG-CoA, etc.). Se sugiere que los pacientes que requieran anticoagulación, reciban heparina de bajo peso molecular o heparina estándar, dado que la warfarina es metabolizada por la CYP2C9 y CYP3AR. Se informó un aumento en la Cmax y ABC del metoprolol (aproximadamente un 23%) lo que sugiere que el imatinib tiene un potente efecto inhibitorio sobre el metabolismo mediado por el CYP2D6. No es necesario el ajuste de la dosis, sin embargo se recomienda tener cierta precaución cuando el imatinib se administra con substratos de la CYP2D6 con estrecha ventana terapéutica. Interacción con paracetamol El imatinib inhibe la vía de la O – glucuronidación (Ki 58,5 µM) del paracetamol in vitro. La coadministación de imatinib (400 mg/día durante 8 días) con paracetamol (1.000 mg en una sola dosis, durante 8 días), en pacientes con LMC, no provocó cam- bios en la farmacocinética de éste último. Los parámetros far- macocinéticos del imatinib no fueron alterados con dosis únicas de paracetamol. No hay datos farmacocinéticos o de seguridad sobre el uso concurrente del imatinib >400 mg/día o el uso crónico concomitante de paracetamol e imatinib.

CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, ALTERACIONES EN LA FERTILIDAD

Se observó, en estudios de carcinogenicidad en ratas, que recibieron dosis de imatinib de 15, 30 y 60 mg/kg/día una dis- minución estadísticamente significativa en la longevidad de los machos con dosis de 60 mg/kg/día y de las hembras con dosis
≥ 30 mg/kg/día.

Los órganos blanco para los cambios neoplásicos fueron: riñones (túbulo renal y pelvis renal), vejiga, uretra, glándula pre- pucial y clitoriana, intestino delgado, glándulas paratiroides, glándulas suprarrenales y estómago. No se observaron le- siones neoplásicas con dosis de 30 mg/kg/día en los riñones, vejiga, uretra, intestino delgado, glándula paratiroides, glándula suprarrenal y estómago; y con dosis de 15 mg/kg/día en la glán- dula del prepucio y clítoris. Se reportó carcinoma/papiloma de la glándula del prepucio y clítoris con la dosis de 30 y 60 mg/kg/día, lo que representa aproximadamente entre el 0,4 a 4 o 0,3 a 2,4 veces la exposición diaria (basándose en el ABC) de la dosis de 400 mg/kg/día o 800 mg/kg/día, respectivamente; y entre 0,4 a 3,0 de la exposición diaria en niños (basándose en el ABC) de una dosis de 340 mg/m2.
Se observó con dosis de 60 mg/kg/día carcinoma/adenoma del túbulo renal, neoplasia de las células transicionales de la pelvis renal, papilomas de las células transicionales de la ve- jiga y uretra, adenoma de las glándulas paratiroides, tumores medulares malignos y benignos de la glándula suprarrenal y papiloma/carcinoma del estómago no glandular. Se desconoce la relevancia de estos hallazgos de carcinogenicidad en las ratas con respecto a los humanos.

Se comunicaron efectos genotóxicos positivos cuando se utilizó imatinib en ensayos con células mamíferas, in vitro, (ovario de hámster chino) y para clastogenicidad (aberraciones cromosómi- cas) en presencia de activación metabólica. El imatinib no fue genotóxico cuando se testeó en ensayos celulares bacterianos (in vitro), en ensayos celulares con células de mamífero (in vitro – linfoma de ratón) e in vitro (ensayo de micrónucleo de ratón).

Se reportó, en un estudio de fertilidad con ratas macho tratadas durante 70 días antes del apareamiento, una disminución del peso de los testículos y del epidídimo y del porcentaje de motilidad del esperma con una dosis de 60 mg/kg (equivalente aproximadamente a 3/4 de la dosis máxima clínica de 800 mg, en base a la superficie corporal). No se reportó este efecto con dosis ≤ 20 mg/kg.

Cuando se administraron dosis a ratas hembras 14 días antes del apareamiento y hasta el día 6 de la gestación, no hubo efecto sobre el apareamiento ni sobre el número de hembras preñadas. Con la dosis de 60 mg/kg, las ratas hembra tuvieron un significativo número de pérdidas fetales pos-implantación y un reducido número de fetos vivos. Esto no se observó con dosis ≤ 20 mg/kg.

Se realizó un estudio de desarrollo pre y pos-natal en ratas hembra donde recibieron una dosis de imatinib de 45 mg/kg (aproximadamente la mitad de la dosis humana máxima, basándose en el área de superficie corporal), desde el sexto día gestacional hasta el final de la lactancia, observándose una sangrado vaginal en los días 14 y 15 de la gestación.

Se observó en la primera generación de crías con el mismo nivel de dosis, una disminución en el peso corporal desde el nacimiento hasta que fueron sacrificadas. En estas crías no fue afectada la fertilidad, pero se observaron efectos sobre la re- producción con dosis de 45 mg/kg/día, incluidos el aumento del número de resorciones y la disminución del número de fetos viables.

No se realizaron estudios en hombres que recibieron tratamiento con imatinib y si estos tenían alguna afección sobre la fertilidad o espermatogénesis. Deben consultar con su médico, los pacientes varones preocupados por su fertilidad y en tratamiento con imatinib.

EMBARAZO Y LACTANCIA

Embarazo. Categoría D
El imatinib podría causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. Hay reportes pos-mercadeo sobre abortos espontáneos y anomalías congénitas, en mujeres que recibieron imatinib. El imatinib fue teratogénico en ratas cuando se les administró durante la organogénesis en una dosis aproximadamente igual a la dosis humana máxima – 800 mg/día – basándose en el área de superficie corporal. Dentro de los efectos teratogénicos se incluyeron exencefalia o encefalocele, ausencia o disminución de los huesos frontales y ausencia de los huesos parietales. Se observaron pérdidas pos-implantación en ratas hembras cuando se les administró imatinib en una dosis, aproximadamente, la mitad de la dosis humana máxima (800 mg/día), basándose en el área de super- ficie corporal.
No hay estudios clínicos adecuados ni bien controlados re- alizados con imatinib en mujeres embarazadas. Las mujeres deben ser informadas para que eviten el embarazo mientras estén en tratamiento con imatinib.
Se recomienda, que las mujeres sexualmente activas y con potencial reproductivo, en tratamiento con imatinib, utilicen un sistema de contracepción altamente efectivo. Si ésta droga se utiliza durante el embarazo o la mujer se embaraza durante el tratamiento, se debe comunicar a la paciente los potenciales riesgos que pueden afectar al feto.
Lactancia
Se desconoce si el imatinib o sus metabolitos se excretan por leche humana. Habida cuenta que muchas drogas se excretan por la leche, y por las potenciales reacciones adversas serias del imatinib en los lactantes, se debe tomar la decisión de dis continuar la lactancia o la medicación, teniendo en cuenta la importancia del tratamiento para la madre.

 

REACCIONES ADVERSAS

• Habida cuenta que los ensayos clínicos son realizados bajo condiciones muy amplias, las tasas de reacciones adversas observadas no pueden ser directamente comparadas con las tasas de otros ensayos clínicos y puede que no reflejen las tasas observadas en la práctica clínica.
• Leucemia mielocítica crónica
• La mayoría de los pacientes tratados con imatinib experimentaron reacciones adversas por algún tiempo que fueron de leves a moderadas.
  La terapia fue discontinuada por reacciones adversas rela- cionadas con la droga, en 2,4% de los pacientes de reciente diagnóstico, en 4% de los pacientes en la fase crónica, luego de la falla al tratamiento con interferón, en 4% en la fase acelerada y en 5% en la crisis blástica.
• Las reacciones adversas que se re- portaron con mayor frecuencia fueron: edema, náuseas y vómitos, calambres musculares, dolor músculo esquelético, diarrea y rash.
• El edema, fue periorbitario o de miembros inferiores y fue tratado con diuréticos u otras medidas de soporte, o con la disminución de la dosis del imatinib.
• La frecuencia del edema superficial severo, varió entre 1,5 y 6%.
• Se observaron también una variedad de reacciones adversas relacionadas con la retención de líquidos locales o generales que incluyeron derrame pleural, ascitis, edema pulmonar y rápida ganancia de peso con o sin edema superficial. Estas reacciones parecerían estar relacionadas con la dosis, siendo más comunes en la crisis blástica y en la fase acelerada, donde la dosis fue de 600 mg/día, presentándose con más frecuencia en los ancianos.
• Son usualmente tratadas con la interrupción del tratamiento o utilizando diuréticos u otras medidas de soporte apropiadas.
• Algunas de estas reacciones pueden ser serias y llegar a comprometer la vida.

REACCIONES ADVERSAS, INDEPENDIENTEMENTE DE LA RELACIÓN CON LA DROGA
DEL ESTUDIO, FUERON REPORTADAS AL MENOS EN EL 10% DE LOS PACIENTES TRATADOS CON IMATINIb1

• Evento adverso Todos los grados CTC grados 3/4
• Imatinib N: 551 (%) IFN + ARA-C N: 553 (%) Imatinib N: 551 (%) IFN + ARA-C N: 553 (%)
• Retención de líquidos 61,7 11,1 2,5 0,9
• Edema superficial 59,9 9,6 1,5 0,4
• Retención de líquidos (otras)2 6,9 1,9 1,3 0,6
• Náuseas 49,5 61,5 1,3 1,5
• Calambres musculares 49,2 11,8 2,2 0,2
• Dolor músculo esquelético 47,0 44,8 5,4 8,6
• Diarrea 45,4 43,3 3,3 3,2
• Rash y términos relacionados 40,1 26,1 2,9 2,4
• Fatiga 38,8 67,0 1,8 25,1
• Cefalea 37,0 43,3 0,5 3,8
• Dolor articular 31,4 38,1 2,5 7,7
• Dolor abdominal 36,5 25,9 4,2 3,9
• Naso faringitis 30,5 8,8 0 0,4
• Hemorragia 28,9 21,2 1,8 1,7
• Hemorragia gastrointestinal 1,6 1,1 0,5 0,2
• Hemorragia del SNC 0,2 0,4 0 0,4
• Mialgias 24,1 38,8 1,5 8,3
• Vómitos 22,5 27,8 2,0 3,4
• Dispepsia 18,9 8,3 0 0,8
• Tos 20,0 23,1 0,2 0,6
• Dolor faringo laríngeo 18,1 11,4 0,2 0
• Infección en el tracto
• respiratorio superior 21,2 8,4 0,2 0,4
• Vértigo 19,4 24,4 0,9 3,8
• Pirexia 17,8 42,6 0,9 3,0
• Disminución de peso 15,6 2,6 2,0 0,4
• Insomnio 14,7 18,6 0 2,3
• Depresión 14,9 35,8 0,5 13,1
• Influenza 13,8 6,2 0,2 0,2
• Dolor óseo 11,3 15,6 1,6 3,4
• Constipación 11,4 14,4 0,7 0,2
• Sinusitis 11,4 6,0 0,2 0,2

REACCIONES ADVERSAS, INDEPENDIENTEMENTE DE LA RELACIÓN CON LA DROGA DEL ESTUDIO REPORTADO EN ENSAYOS CLÍNICOS EN PACIENTES CON LMC (≥ 10%)1

• Evento adverso Crisis blástica
• N: 260 Fase acelerada
• N: 235 Fase crónica
• Falla al IFN N: 532
• Todos los grados
• (%) Grado 3/4
• (%) Todos los grados
• (%) Grado 3/4
• (%) Todos los grados
• (%) Grado 3/4
• (%)
• Retención de líquidos 72 11 76 6 69 4
• Edema superficial 66 6 74 3 67 2
• Retención de líquidos (otras)2 22 6 15 4 7 2
• Náuseas 71 5 73 5 63 3
• Calambres musculares 28 1 47 0,4 62 2
• Dolor músculo esquelético 54 4 58 3 36 2
• Diarrea 43 4 57 5 48 3
• Hemorragia 53 19 49 11 30 2
• Hemorragia SNC 9 7 3 3 2 1
• Hemorragia gastrointestinal 8 4 6 5 2 0,4
• Dolor músculo esquelético 42 9 49 9 38 2
• Fatiga 30 4 46 4 48 1
• Rash 36 5 47 5 47 3
• Pirexia 41 7 41 8 21 2
• Artralgia 25 5 34 6 40 1
• Cefalea 27 5 32 2 36 0,6
• Dolor abdominal 30 6 33 4 32 1
• Aumento de peso 5 1 17 5 32 7
• Tos 14 0,8 27 0,9 20 0
• Dispepsia 12 0 22 0 27 0
• Mialgias 9 0 24 2 27 0,2
• Naso faringitis 10 0 17 0 22 0,2
• Astenia 18 5 21 5 15 0,2
• Disnea 15 4 21 7 12 0,9
• Infección en el tracto
• respiratorio superior 3 0 12 0,4 19 0
• Anorexia 14 2 17 2 7 0
• Sudores nocturnos 13 0,8 17 1 14 0,2
• Constipación 16 2 16 0,9 9 0,4
• Vértigo 12 0,4 13 0 16 0,2
• Faringitis 10 0 12 0 15 0
• Insomnio 10 0 14 0 14 0,2
• Prurito 8 1 14 0,9 14 0,8
• Hipocalemia 13 4 9 2 6 0,8
• Neumonía 13 7 10 7 4 1
• Ansiedad 8 0,8 12 0 8 0,4
• Toxicidad hepática 10 5 12 6 6 3
• Rigores 10 0 12 0,4 10 0
• Dolor de pecho 7 2 10 0,4 11 0,8
• Influenza 0,8 0,4 6 0 11 0,2
• Sinusitis 4 0,4 11 0,4 9 0,4
• 1 Todas las reacciones adversas que ocurrieron ≥ 10% de los pacientes tratados con imatinib independientemente de la sospecha de relación con el tratamiento.
• 2 Otras reacciones de retención de líquido incluyen derrame pleural, ascitis, edema de pulmón, derrame pericárdico, anasarca, empeoramiento del edema y retención de líquido – sin otra especificación.

Toxicidad Hematológica

Las citopenias, particularmente la neutropenia y trombocitopenia, fueron un hallazgo frecuente en los estudios con imatinib, particu- larmente en tratamientos con dosis elevadas (≥ 750 mg, estudio de fase I). Aunque la aparición de citopenias en pacientes con LMC, fue claramente dependiente del estadio de la enfermedad. En pacientes con diagnóstico reciente de LMC, las citopenias fueron menos frecuentes que en otros pacientes con LMC. La frecuencia de neutropenia grado 3 o 4 y trombocitopenia fue entre 2 y 3 veces mayor en la crisis blástica y fase acelerada, que en la fase crónica. La duración media de los episodios de neutropenia y trombocitopenia varían entre 2 a 3 semanas y 2 a 4 semanas, respectivamente. Estas reacciones pueden ser, usualmente, manejadas con la disminución de la dosis o la inter- rupción del tratamiento. En situaciones poco frecuentes requieren la discontinuación permanente del tratamiento.

• Grados CTC Imatinib N: 551 IFN + ARA – C N: 533
  Grado 3 (%) Grado 4 (%) Grado 3 (%) Grado 4 (%)
  Parámetros hematológicos* Neutropenia * Trombocitopenia *
• Anemia 13,1
• 8,5
• 3,3 3,6
• 0,4
• 1,1 20,8
• 15,9
• 4,1 4,5
• 0,6
• 0,2
  Parámetros bioquímicos Aumento de la creatinina
• 0
• 0,9
• 0,2
• 4,7
• 0
• 0,4
• 0
• Aumento de la bilirrubina 0,2 0,2 0
• Aumento de la Fosfatasa Alcalina 0 0,8 0
• Aumento de las transaminasas 0,5 7,1 0,4
• *p<0.001 (diferencia en las anormalidades entre el grado 3 más 4 en los dos grupos de tratamiento)

ANORMALIDADES DE VALORES DE LABORATORIO EN ENSAYOS CLÍNICOS DE LMC

• Grados CTC1 Crisis blástica N = 260
• 600 mg n = 223
• 400 mg n = 37 Fase acelerada N = 235
• 600 mg n = 158
• 400 mg n = 77 Fase crónica Falla al IFN N = 532
• 400 mg
• Grado 3 (%) Grado 4 (%) Grado 3 (%) Grado 4 (%) Grado 3 (%) Grado 4 (%)
• Parámetros hematológicos
• Neutropenia Trombocitopenia Anemia 16
• 30
• 42 48
• 33
• 11 23
• 31
• 34 36
• 13
• 7 27
• 21
• 6 9
• < 1
• 1
• Parámetros bioquímicos
• Aumento de la creatinina 1,5
• 3,8
• 4,6
• 1,9
• 2,3 0 1,3 0 0,2 0
• Aumento de la bilirrubina 0 2,1 0 0,6 0
• Aumento de la Fosfatasa Alcalina 0 5,5 0,4 0,2 0
• Aumento ALAT 0 3,0 0 2,3 0
• Aumento ASAT 0,4 4,3 0 2,1 0
• 1 Grados de CTC: neutropenia: grado 3 ≥ 0,5-1,0 x 109/l, grado 4 < 0,5 x 109/l; trombocitopenia: grado 3 ≥ 10 – 50 x 109/l, grado 4 < 10 x 109/l; anemia: hemoglobina ≥ 65 – 80 g/L, grado 4 < 65 g/l; aumento en la creatinina: grado 3 > 3-6 x valor superior normal (VSN); grado 4 > 6 x VSN; aumento bilirrubina: grado 3 > 3-10 x VSN, grado 4 > 10 x VSN; aumento en la fosfatasa alcalina: grado 3 > 5-20 x VSN, grado 4 > 20 x VSN; aumento ALAT o ASAT: grado 3
  > 5-20 x VSN, grado 4 > 20 x VSN.

Hepatotoxicidad

En pacientes con LMC, se informó un 5% de aumento severo en los valores de transaminasas o bilirrubina, que usualmente fueron manejadas con disminución de la dosis o interrupción del tratamiento (la duración media de estos episodios fue de aproximadamente una semana). El tratamiento fue discontinuado en forma permanente por anormalidades hepáticas en menos del 1% de los pacientes con LMC. Un paciente, que estaba tomando paracetamol en forma regular por fiebre, murió por falla hepática aguda. Se reportó, en un ensayo fase II en pa- cientes con GIST, aumento de ALAT grado 3 o 4 en el 6,8% de los pacientes, mientras que para los valores de ASAT, grado 3 o 4, fue de 4,6%. Se observó aumento en la bilirrubina en el 2,7% de los pacientes.

Reacciones adversas en la población pediátrica
El perfil de seguridad global en pacientes pediátricos tratados con imatinib (93 niños) fue similar al hallado en estudios con pacientes adultos, excepto el dolor músculo esquelético que fue menos frecuente (20,5%) y el edema periférico que no fue reportado. Las reacciones adversas fueron: náuseas y vómitos, con una incidencia similar a la que se vio en los pacientes adultos. La incidencia de reacciones adversas grado 3/4 fue baja, si bien algunos pacientes experimentaron reacciones adversas en algún momento del estudio.

Reacciones adversas en otras subpoblaciones
En pacientes ancianos (≥ 65 años), con la excepción del edema, que fue más frecuente, no hay evidencia de un aumento en la incidencia o severidad de reacciones adversas. En mujeres se observó un aumento en la frecuencia de neutropenia, como así también de, edema superficial grado 1/2, cefalea, náuseas, rigores, vómitos, rash y fatiga.

Leucemia linfoblástica aguda
Las reacciones adversas fueron similares en los pacientes con LMC Ph+ y LLA Ph+. Las reacciones adversas relacionadas con la droga, que se reportaron en pacientes con LLA Ph+ con mayor frecuencia fueron: náuseas y vómitos leves, diarrea, mialgia, calambres musculares y rash, los que fueron fácilmente manejables. El edema superficial fue un hallazgo común en todos los estudios, siendo descripto principalmente en la zona periorbital y en miembros inferiores. Estos edemas, fueron excepcionalmente severos y se pudieron tratar con diuréticos, y otras medidas de soporte, o en algunos pacientes, con la disminución de la dosis de imatinib. Enfermedad